В распространенном представлении рак начинается с мутации в ДНК нормальной клетки. Эта мутация позволяет клетке бесконтрольно размножаться, обходя обычные проверки организма на качество. В конечном итоге образуется опухоль, и отколовшиеся от нее клетки распространяются на другие части тела. Но в последние несколько лет ученые обнаружили нечто удивительное — так называемые мутации, вызывающие рак, также распространены в здоровых тканях.
Иллюстрация Агнес Йонас
Такие мутации обнаруживаются примерно в четверти здоровых клеток кожи. У людей среднего возраста более половины поверхности пищевода и почти 10 % слизистой оболочки желудка покрыты клетками с мутациями, вызывающими рак. Такие популяции клеток были обнаружены и во многих других тканях, включая толстую кишку, лёгкие и яичники.
Почему эти клетки, предрасположенные к развитию рака, не образуют опухоли, — загадка, которую учёные начинают разгадывать. Похоже, что клетки с повреждённой ДНК можно уберечь от перерождения в полноценные раковые клетки с помощью здоровых клеток вокруг них, в ДНК которых есть полезные мутации. Поощрение роста этих здоровых клеток может стать эффективной стратегией борьбы с раком.
Это новое понимание рака основано на более глубоком знании процессов роста нормальных тканей. При делении клеток каждая дочерняя клетка получает уникальный набор случайных генетических мутаций. На самых внешних слоях таких органов, как пищевод, кожа и желудок, клетки, наиболее приспособленные к окружающей среде, вытесняют остальные, которые затем отторгаются тканью.
Раковые клетки также могут быть вытеснены. У мышей было показано, что клетки с определёнными мутациями вытесняют соседей с мутациями, которые, как известно, повышают риск развития рака, а также крошечные опухоли, состоящие менее чем из 100 клеток. Эта борьба за ресурсы может длиться годами. Несмотря на то, что мутации, вызывающие рак, часто возникают в раннем возрасте, анализ образцов крови, взятых у людей в разном возрасте, показал, что количество клеток с такими мутациями, в том числе тех, которые приводят к развитию рака, со временем увеличивается и уменьшается. Таким образом, увеличение количества клеток с полезными мутациями может быть способом профилактики рака.
Клеточная война
Одним из способов сделать это может быть изучение противников этих клеток. Распространённая мутация, вызывающая рак, происходит в гене PIK3CA, который, как известно, регулирует рост и выживаемость клеток и при мутации может вызывать разрастание тканей. Фил Джонс, исследователь из британского Института Сэнгера Wellcome, изучает PIK3CA. Его группа обнаружила, что клетки с мутациями в гене PIK3CA, вызывающими рак, претерпевают метаболические изменения, которые помогают им вытеснять клетки без мутаций.
В ходе испытаний на мышах, результаты которых были опубликованы в августе 2024 года в журнале Nature Genetics, доктор Джонс и его команда обнаружили, что распространённый препарат от диабета под названием метформин вызывает такие же метаболические изменения в не мутировавших клетках пищевода. Выравнивая баланс между нездоровыми и здоровыми клетками, метформин способен остановить рост клеток с мутациями PIK3CA. И наоборот, когда мышей кормили пищей с высоким содержанием жиров, клетки с проблемной мутацией процветали. Кроме того, у людей с ожирением их было больше, что позволяет предположить, что меры, направленные на борьбу с этим заболеванием, могут предотвратить рак пищевода.
Эти результаты обнадеживают. Однако составить полный список вредных и полезных мутаций непросто. Во-первых, в организме человека (или мыши) есть тысячи различных типов клеток, каждая из которых имеет свой молекулярный механизм, соответствующий ее функции. Например, было обнаружено, что одна мутация в другом гене снижает риск развития рака пищевода у человека. Однако другие исследования показали, что на кожу она не влияет.
Чтобы разобраться в этих сложностях, требуются обширные лабораторные исследования. К счастью, методы, позволяющие это сделать, постоянно совершенствуются. Всего пять лет назад для изучения роли конкретного варианта гена нужно было разводить мышей с искусственно модифицированной ДНК, а этот процесс мог занимать годы. В настоящее время исследователи используют CRISPR, инструмент для редактирования генов, чтобы модифицировать определённые участки в последовательности ДНК одной клетки. Доктор Джонс говорит, что «мы можем изучить 15 000 генов за три месяца», из которых только 20 или 30 представляющих интерес генов подвергаются дальнейшему изучению.
Корень проблемы
Эти открытия помогают пролить свет на более глубокий вопрос: что заставляет безобидную клетку с дефектной ДНК превращаться в полноценную раковую опухоль? Важную роль играют внешние факторы. Известно, что экологические угрозы, такие как загрязнение воздуха в городах, повреждают клетки и повышают риск развития рака. Многие химические вещества, в том числе распространённые загрязнители питьевой воды и ингредиенты косметических средств, также считаются канцерогенными. Но только недавно стало понятно, как именно эти канцерогены наносят вред.
В исследовании, опубликованном в 2020 году, Аллан Балмейн из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и его коллеги сообщили, что только три из 20 химических веществ, которые, как известно или предполагается, являются канцерогенами для человека, действительно вызывают мутации у мышей. Большинство из них, по-видимому, способствуют росту опухолей другими способами. По словам доктора Балмейна, это говорит о том, что, возможно, 80–90% канцерогенов, воздействию которых подвергаются люди, не вызывают мутаций.
Вместо этого эти немутагенные канцерогены, по-видимому, воздействуют на собственную иммунную систему организма. Частое воздействие может привести к хроническому воспалению, которое, в свою очередь, способствует превращению раковых клеток в полноценные опухоли. Воспаление — это процесс заживления в организме: направляя иммунные клетки к месту повреждения, организм может устранять раздражители, бороться с инфекциями и стимулировать рост тканей. Но при воздействии постоянных раздражителей, таких как частицы загрязнённого воздуха в лёгких, воспаление само по себе может повреждать ткани и приводить к образованию опухолей. В этом смысле опухоли можно сравнить с ранами, которые никогда не заживают.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature в 2023 году исследовательской группой под руководством Чарльза Суонтона из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне, приводятся убедительные доказательства того, что загрязнение воздуха в городах вызывает рак лёгких у некурящих людей. У мышей загрязнение воздуха приводило к воспалению лёгких, которое, в свою очередь, вызывало рост окружающих клеток с мутацией, характерной для таких видов рака, и образование опухолей. По оценкам исследователей, достаточно прожить всего три года в месте с высоким уровнем загрязнения воздуха (например, рядом с оживлёнными дорогами в таком городе, как Лондон), чтобы такие клетки перешли в фазу роста опухоли. Также было доказано, что хроническое воспаление способствует распространению клеток с вредными мутациями в ответ на кислотный рефлюкс, ультрафиолетовое солнечное излучение и постоянную инфекцию кишечника, вызванную определёнными бактериями, говорит Марникс Янсен из Университетского колледжа Лондона.
Открытие того факта, что хроническое воспаление может способствовать развитию рака, заставляет врачей пересмотреть свой подход к профилактике этого заболевания. Всё больше исследователей склоняются к тому, что лучший способ остановить развитие рака — воздействовать на иммунную систему, а не на сами раковые мутации. Первым шагом является определение того, на какой воспалительной молекуле следует сосредоточиться. Например, в исследовании доктора Суонтона, посвящённом загрязнению воздуха и раку лёгких, учёные обнаружили, что белок иммунной системы под названием интерлейкин-1β вызывает воспаление, которое способствует развитию опухоли. У мышей препараты, блокирующие интерлейкин-1β, подавляли образование опухолей при воздействии на животных загрязнённого воздуха.
Эти открытия дают надежду на то, что новые препараты для профилактики рака помогут организму лучше подавлять вредные тенденции собственной иммунной системы. Это может стать переломным моментом для тех, кто подвержен высокому риску развития рака. В этот список входят люди с генетическими мутациями, такими как дефектные гены BRCA, бывшие курильщики и люди, которые уже проходили лечение от рака. Такие препараты также могут быть полезны некоторым людям с предраковыми состояниями, например, при наличии полипов в толстой кишке или ещё не злокачественных образований в молочной железе или лёгких. По мере увеличения продолжительности жизни и роста числа людей, страдающих раком, будет расти и число потенциальных пациентов.
По материалам The Economist
